Requisiti tecnici per l'applicazione della sperimentazione clinica di Fase I

（1） Formato e contenuto dei dati

I materiali di domanda per la domanda di sperimentazione clinica di Fase I devono essere presentati sotto forma di materiali cartacei e materiali elettronici e i materiali elettronici possono essere presentati sotto forma di CD. Il formato e il contenuto possono essere ordinati e inviati in base ai requisiti del Documento tecnico generale (CTD) dell'International Coordinating Committee (ICH) sui requisiti tecnici per la registrazione delle droghe umane.

（2） INTRODUZIONE E PIANO DI STUDIO GENERALE

L'introduzione deve includere il nome del nuovo farmaco, tutti i principi attivi, le categorie di azione farmacologica, la formula strutturale (se nota), la forma farmaceutica, la formulazione, la via di somministrazione, lo scopo della sperimentazione clinica, ecc. Se vi è esperienza nell'uso clinico del farmaco sperimentale, dovrebbe essere fornita una breve panoramica, compresa l'esperienza nella ricerca e nel marketing in altri paesi; Se no, scrivi"Nessuno"sotto il titolo.

Il piano di ricerca globale deve riassumere le basi progettuali per la richiesta di schema di sperimentazione clinica, includendo principalmente le indicazioni proposte, la popolazione di soggetti, il numero di soggetti, lo schema di somministrazione (dose, intervallo di somministrazione, durata della somministrazione, ecc.), i metodi di valutazione della sicurezza del farmaco, il rischio piano di controllo, ecc., e dimostrazione del rischio di qualsiasi sicurezza (rischi identificati importanti, rischi potenziali importanti, dati mancanti importanti, ecc.) prevista sulla base delle informazioni esistenti.

(3) Manuale dello sperimentatore

Il Manuale dello sperimentatore è una sintesi degli studi farmaceutici, non clinici e clinici (se presenti) del farmaco sperimentale durante la ricerca umana, con l'obiettivo di fornire ai ricercatori clinici informazioni sul farmaco sperimentale per garantire la sicurezza del soggetto.

Quando sono presenti nuove informazioni importanti, il richiedente deve aggiornare tempestivamente il manuale dello sperimentatore per includere un riepilogo di tutte le informazioni importanti sulla ricerca del farmaco in studio. Il manuale dello sperimentatore aggiornato deve essere presentato tempestivamente al Centro di approvazione dei farmaci. Il formato e il contenuto del manuale del ricercatore possono fare riferimento ai capitoli pertinenti di ICH E6.

Il manuale dello sperimentatore deve includere i seguenti contenuti:

1. Copertina: comprendente il nome del farmaco, il nome del richiedente la registrazione, la data di completamento o aggiornamento e il numero di versione;

2. Contenuti: elenca tutti i titoli di primo livello, di secondo livello e relativi numeri di pagina;

3. Dichiarazione di riservatezza;

4. Panoramica: introdurre le tipologie di farmaci, formulare le indicazioni e le caratteristiche farmacologiche;

5. Nome e proprietà fisiche e chimiche del nuovo farmaco: descrivere brevemente nome, nome chimico (se presente), peso molecolare, formula molecolare, formula strutturale (se presente), proprietà fisiche e chimiche, forma di dosaggio, periodo di validità temporanea, conservazione condizioni e precauzioni per l'uso basate sui dati di stabilità esistenti del farmaco;

6. Risultati di studi non clinici

6.1 Effetto farmacologico: include i risultati degli studi non clinici completati utilizzati per indicarne l'efficacia.

6.2 Studio tossicologico: test farmacologico di sicurezza, test di tossicità a dose singola, test di tossicità a dose ripetuta, test di tossicità genetica, test di tossicità riproduttiva, test cancerogeno e altri test di tossicità sono elencati. Se alcuni studi non sono stati effettuati o non devono essere eseguiti, devono essere indicati i motivi e le basi.

6.3 Studio di farmacocinetica non clinico: deve comprendere l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione (ADME) dei farmaci. Se alcuni studi non sono stati effettuati o non devono essere eseguiti, devono essere indicati i motivi e le basi.

7. Dati sulla ricerca clinica o sull'uso esistenti (se presenti): dovrebbero includere tutte le informazioni sulla sperimentazione clinica ei dati della letteratura esistenti in patria o all'estero.

7.1 Farmacocinetica del corpo umano

7.2 Efficacia

7.3 Sicurezza

7.4 Elenco

8. Altri

Se non ci sono informazioni sull'uso di nuovi farmaci, il richiedente deve fornire le informazioni che ritiene pertinenti sulla base del riassunto dei risultati della ricerca non clinica e clinica esistente: possono includere popolazione speciale, informazioni sulla sicurezza, avvertenze e precauzioni, piano di controllo del rischio , interazione farmacologica, sovradosaggio di farmaci, ecc.

9. Riferimenti

Protocollo di sperimentazione clinica

Il protocollo della sperimentazione clinica include le seguenti informazioni:

1. Background della ricerca, descrivere brevemente le indicazioni del farmaco e descrivere brevemente l'efficacia clinica esistente ei dati sulla sicurezza del farmaco (se presenti);

2. Scopo del test;

3. Numero stimato di soggetti a cui partecipare;

4. Descrizione dei criteri di inclusione e criteri di esclusione;

5. Descrizione del piano di somministrazione, compresa la durata, la dose iniziale, lo schema di aumento della dose e le condizioni di interruzione, lo schema di somministrazione e la descrizione della base e del metodo per determinare la prima dose;

6. Indicatori dei test, informazioni dettagliate sui test rilevanti che sono critici per la valutazione della sicurezza del soggetto, come i segni vitali del soggetto e il necessario monitoraggio biochimico del sangue;

7. Principio di valutazione della tossicità e standard di sospensione del test per la sospensione dello studio.

Informazioni sulla ricerca farmaceutica

Con lo sviluppo della ricerca sui farmaci, la ricerca farmaceutica di nuovi farmaci ha diversi scopi di ricerca in diverse fasi della ricerca. Per i dati della ricerca farmaceutica della nuova domanda di farmaco per lo studio clinico di Fase I, dovrebbero essere seguite le leggi dello sviluppo del farmaco e l'attenzione dovrebbe essere concentrata sulle informazioni della ricerca farmaceutica relative alla sicurezza dei soggetti nello studio pianificato (come il l'analisi della spettrometria di massa delle impurezze sulla base delle conoscenze esistenti, la verifica metodologica della specificità e sensibilità delle sostanze correlate, l'analisi e il controllo delle potenziali impurezze genotossiche, l'immunogenicità e immunotossicità di nuovi farmaci biologici, ecc.).

Secondo le informazioni fornite dal dipartimento della farmacia, quando ci sono preoccupazioni per problemi di sicurezza o i dati sono insufficienti per la valutazione della sicurezza, la sperimentazione clinica dovrebbe essere posticipata. I motivi di preoccupazione possono includere ma non sono limitati a quanto segue:

(1) La struttura chimica del nuovo farmaco o gli eccipienti del preparato hanno tossicità nota o è altamente probabile che abbiano tossicità;

(2) Durante l'intera fase I del progetto di sperimentazione clinica prevista per l'attuazione, il nuovo farmaco non può mantenere la stabilità;

(3) Le caratteristiche dell'impurità del nuovo farmaco indicano una potenziale tossicità, oppure le impurità nel nuovo farmaco con contenuto superiore al limite di identificazione non sono completamente identificate e la loro potenziale tossicità non è valutata;

(4) Esistono problemi di biosicurezza degli ingredienti di origine animale;

(5) La banca cellulare principale o la banca cellulare funzionante non è stata completamente identificata.

Il richiedente deve analizzare se le informazioni esistenti sulla ricerca farmaceutica mostrano potenziali rischi per l'uomo, discutere questi potenziali rischi ed elaborare le misure pianificate per controllare o monitorare il rischio.

Per i nuovi farmaci con tossicità biologica, radionuclidi, ecc. o che comportano rischi per la sicurezza biologica, i dati di ricerca pertinenti, i piani di ricerca e le misure di controllo del rischio devono essere forniti in conformità con le pertinenti linee guida tecniche internazionali.

1. Informazioni sulla ricerca farmaceutica di prodotti chimici

Il richiedente di nuovi farmaci deve analizzare e confrontare i campioni per la ricerca sugli animali ei campioni per la sperimentazione umana (possono essere descritti in un elenco). Se ci sono differenze, è necessario discutere il possibile impatto delle differenze sulla sicurezza clinica, in modo da fornire un supporto di sicurezza per il successivo test sull'uomo.

Per le sostanze chimiche che richiedono uno studio clinico di fase I, devono essere forniti i seguenti dati di ricerca farmaceutica. Allo stesso tempo, il modulo riepilogativo delle informazioni sulla ricerca farmaceutica richiesta per la sperimentazione clinica di fase I delle sostanze chimiche deve essere riassunto e fornito secondo il modulo allegato e inviato elettronicamente.

1.1 Informazioni sull'API

1.1.1 Produttore

Deve essere presentato l'indirizzo completo del produttore dell'API (compresa la produzione e l'ispezione).

1.1.2 Processo di preparazione

Devono essere forniti i dati del processo di preparazione dell'API, compreso il diagramma di flusso della reazione, indicando i reagenti, i solventi e i catalizzatori utilizzati nel processo. Per il processo di fermentazione, la preparazione del processo di estrazione, i farmaci a base di polipeptidi e acidi nucleici a piccole molecole, sono necessarie maggiori informazioni sul processo di preparazione. Il processo di sterilizzazione/sterilizzazione e le misure di garanzia della sterilità devono essere fornite per le API sterili.

1.1.3 Conferma della struttura

Devono essere forniti il ​​metodo, l'atlante e una breve sintesi dell'analisi della struttura utilizzati per la conferma della struttura.

1.1.4 Proprietà fisiche e chimiche

Dovrebbero essere elencate la forma cristallina, la solubilità, la permeabilità, la dimensione delle particelle e altre proprietà fisiche e chimiche chiave della sostanza farmaceutica che possono essere correlate alle prestazioni del preparato.

Se possibile, elencare i dati di solubilità specifici in diversi mezzi (come pH diverso).

1.1.5 Controllo di qualità

Devono essere forniti standard di qualità preliminari, indicando elementi di ispezione, limiti accettabili, metodi di analisi e mappe rappresentative. Nella fase iniziale dello sviluppo del farmaco, non è necessario presentare dati di convalida esaurienti e completi dei metodi analitici, ma dovrebbero essere fornite almeno informazioni chiave di convalida come la specificità e la sensibilità dei metodi.

Deve essere fornito un rapporto di ispezione campione. Fornire dati di analisi batch di batch di ricerca chiave (come quelli utilizzati per studi sulla sicurezza, studi sulla stabilità, studi clinici, ecc.).

Devono essere forniti i risultati preliminari dell'analisi dello spettro delle impurità, le potenziali strategie di controllo delle impurità genotossiche e le informazioni sull'analisi. Fare riferimento alle linee guida ICH M7 per studiare e presentare rapporti.

1.1.6 Stabilità

Devono essere forniti i dati dello studio di stabilità dell'API, deve essere elencato il metodo di analisi adottato, i dati preliminari di campioni rappresentativi e altri dati di supporto dello studio di stabilità possono essere presentati in forma tabellare e deve essere fornito l'atlante rappresentativo degli elementi chiave. I dati sulla stabilità dovrebbero supportare che i parametri fisico-chimici del nuovo farmaco soddisfino i requisiti durante lo studio clinico pianificato. Se il ciclo di test pianificato è estremamente breve, è possibile fornire dati di stabilità di supporto limitati. Sulla base della garanzia della stabilità del farmaco durante la sperimentazione clinica, accumulare gradualmente dati sulla stabilità per supportare l'ulteriore sviluppo clinico.

1.1.7 Imballaggio e stoccaggio

Devono essere elencati i materiali di imballaggio a contatto diretto e le condizioni di conservazione.

1.2 Informazioni sulla preparazione

1.2.1 Forma di dosaggio e composizione del prodotto

La composizione della prescrizione e il dosaggio del preparato devono essere descritti in un elenco e devono essere elencati anche i componenti utilizzati nel processo di preparazione ma infine rimossi. Gli eccipienti nella preparazione devono soddisfare i requisiti farmaceutici; Per i nuovi eccipienti che non sono stati utilizzati in preparazioni nazionali ed estere, deve essere effettuata la relativa dichiarazione.

1.2.2 Nome e indirizzo del produttore

Deve essere presentato l'indirizzo completo del fabbricante (compresi produzione, imballaggio e ispezione) del preparato per la sperimentazione clinica.

1.2.3 Processo di produzione e controllo di processo

Devono essere fornite le informazioni sul processo di produzione, incluso il diagramma di flusso del processo. Il processo di sterilizzazione e le misure di garanzia della sterilità devono essere fornite per i preparati sterili; Deve essere fornita una descrizione del processo più dettagliata per la preparazione del processo non convenzionale.

1.2.4 Controllo di qualità

Devono essere forniti standard di qualità preliminari. Spiegare il limite accettabile, il metodo di analisi e la mappa rappresentativa degli elementi di ispezione. Il metodo di segnalazione delle impurità può fare riferimento a ICH Q3A e Q3B. Devono essere stabiliti elementi di controllo della qualità e metodi di analisi appropriati in base alla forma farmaceutica e alle caratteristiche del prodotto. Devono essere indicati gli elementi di prova destinati ad accumulare dati ma non utilizzati come condizioni per il rilascio dei preparati.

Nella fase iniziale dello sviluppo del farmaco, non è necessario presentare dati di convalida esaurienti e completi dei metodi analitici, ma dovrebbero essere fornite almeno le informazioni di convalida di elementi chiave come la specificità e la sensibilità dei metodi.

Fornire rapporti di ispezione di lotti di ricerca chiave (come quelli utilizzati per la ricerca sulla sicurezza, la ricerca sulla stabilità, la ricerca clinica, ecc.). Devono essere forniti i risultati della ricerca preliminare del percorso di degradazione e dei prodotti di degradazione del preparato. Fare riferimento a ICH Q3B.

1.2.5 Stabilità

Devono essere forniti i dati della ricerca sulla stabilità del preparato, elencato il metodo di analisi adottato, i dati preliminari dei campioni rappresentativi (come campioni di ricerca tossicologica farmacologica animale, campioni proposti per le sperimentazioni cliniche) e altri dati di supporto della ricerca sulla stabilità devono essere presentati in forma tabellare , e deve essere fornito l'atlante rappresentativo degli elementi chiave. I dati sulla stabilità dovrebbero supportare che i parametri fisico-chimici del preparato soddisfino i requisiti durante lo studio clinico pianificato. Se il ciclo di test pianificato è estremamente breve, è possibile fornire dati di stabilità di supporto limitati.

1.2.6 Condizioni di imballaggio e conservazione

Devono essere elencate le informazioni e le condizioni di conservazione a contatto diretto con i materiali di imballaggio.

Per i materiali di confezionamento dei farmaci con nuovi materiali, nuove strutture e nuovi usi, devono essere fornite le informazioni e la relativa dichiarazione deve essere resa come richiesto.

1.2.7 Altri

I risultati delle prove di stabilità pertinenti devono essere forniti per i preparati che devono essere utilizzati per la compatibilità clinica e che hanno requisiti speciali per l'uso.

1.3 Informazioni sul placebo

Se nel piano della sperimentazione clinica è richiesto un placebo, devono essere forniti la prescrizione, il processo di produzione, le informazioni pertinenti del fabbricante, il controllo di qualità, i risultati dell'ispezione e altri dati di ricerca del placebo.

2. Informazioni sulla ricerca farmaceutica di prodotti biologici

Fornire dati riepilogativi dei risultati della ricerca farmaceutica e spiegare gli elementi del controllo di qualità nello standard di qualità proposto che sono inferiori ai requisiti di base della farmacopea o ai requisiti delle linee guida tecniche generali; Concentrarsi sui problemi difficili riscontrati nella ricerca farmaceutica che richiedono un'attenzione speciale nella revisione.

2.1 Materie prime per la produzione

2.1.1

Devono essere forniti il ​​nome, la fonte, lo standard di qualità, la sicurezza e altre informazioni delle materie prime per la produzione. Le materie prime per la produzione devono essere conformi ai requisiti pertinenti dell'attuale versione della Farmacopea della Repubblica popolare cinese o della terza parte della Farmacopea della Repubblica popolare cinese"Procedure di controllo qualità per materie prime ed eccipienti per la produzione di prodotti biologici". A seconda del livello di rischio, devono essere forniti i documenti giustificativi corrispondenti e/o i rapporti sui test di controllo della qualità.

2.1.2 Istituzione e identificazione di cellule ingegneristiche (batteri)

Per la proteina espressa dalla tecnologia di ricombinazione genica, deve essere fornita la sequenza di amminoacidi. Se il gene bersaglio viene modificato o mutato, il richiedente può fare una descrizione preliminare basata sull'impatto sulla struttura e sulla funzione del prodotto. Fornire il nome, la fonte, la struttura e le caratteristiche genetiche del vettore di espressione e determinare la struttura del vettore di espressione ricombinante. Fornire il nome, la fonte, la sicurezza, le caratteristiche della coltura, le caratteristiche biologiche (genotipo e fenotipo), la storia della generazione (incluso il processo di domesticazione), i risultati della verifica, ecc. delle cellule ospiti (batteri) e delle cellule ingegnerizzate (batteri) costruite e indicare se il gene la manipolazione è stata eseguita per introdurre sequenze di geni estranei.

2.1.3 Istituzione, verifica, conservazione e stabilità generazionale della banca del seme

Devono essere forniti dati di ricerca sull'istituzione, la verifica, la conservazione e la stabilità della banca del seme.

La banca dei semi deve essere verificata secondo la farmacopea cinese, la farmacopea europea, la farmacopea americana e altre farmacopee generali internazionali, i requisiti pertinenti dell'uso generale internazionale o altri standard generali internazionali e il rapporto di verifica della banca dei semi deve essere fornito per garantire che non vi è alcun rischio di inquinamento da fattori di origine interni ed esterni. La banca del seme istituita dovrà essere in grado di sostenere la ricerca e lo sviluppo successivi.

2.1.4 Fonti e standard di qualità delle altre materie prime per la produzione

Il nome, l'origine, lo standard di qualità, le fasi di utilizzo, ecc. di altre materie prime utilizzate nella produzione devono essere elencati in forma di tabella in base al flusso di processo. Anche le altre materie prime per la produzione devono essere conformi ai requisiti pertinenti dell'attuale versione della Farmacopea della Repubblica popolare cinese o della terza parte della Farmacopea della Repubblica popolare cinese"Procedure di controllo qualità per materie prime ed eccipienti per la produzione di prodotti biologici", essere classificati in base al livello di rischio e fornire i corrispondenti documenti di certificazione e/o rapporti di prova del controllo qualità.

2.2 Soluzione di riserva

2.2.1 Produttore

Deve essere fornito l'indirizzo completo del produttore della soluzione originale (compresa la produzione e l'ispezione).

2.2.2 Processo di preparazione della soluzione grezza e controllo del processo

Il diagramma di flusso deve essere fornito in base alle fasi del processo, indicando i parametri di processo, la scala di produzione, le apparecchiature di produzione importanti e le condizioni tecniche e i parametri delle fasi chiave del processo. Per il processo di purificazione, il processo di accoppiamento e altre fasi di trattamento speciale, devono essere specificate le condizioni tecniche ei parametri adottati; Verificare i passaggi chiave del processo di disattivazione/rimozione dei virus. Devono essere forniti dati di ricerca sull'ottimizzazione dei parametri chiave di processo.

2.2.3 Riepilogo dello sviluppo del processo di preparazione della soluzione madre

La dimensione del lotto, il tempo di produzione, l'ubicazione di produzione di ciascun lotto di soluzione stock nello sviluppo del processo, nonché il corrispondente processo di produzione, la scala di produzione e l'uso del campione (come studio della qualità, studio farmacologico e tossicologico, stabilità del processo, studio di stabilità, riferimento sostanza/sostanza di riferimento, ecc.) devono essere elencate e devono essere forniti i risultati della verifica. Condurre analisi di comparabilità della qualità su campioni di ricerca farmacologica e tossicologica animale e campioni da utilizzare negli studi clinici di Fase I, in modo da fornire un supporto di sicurezza per i successivi studi sull'uomo.

2.3 Preparativi

2.3.1 Produttore

Devono essere forniti il ​​nome e l'indirizzo del fabbricante della preparazione del campione per la sperimentazione clinica.

2.3.2 Forma di dosaggio e formulazione

Deve essere descritta la forma di dosaggio specifica e deve essere elencata la composizione della prescrizione del prodotto in dose unitaria, devono essere descritti il ​​ruolo di ciascun ingrediente nella prescrizione e gli standard da attuare. Se c'è un'aggiunta eccessiva, deve essere spiegato. Se è allegato un solvente speciale, la prescrizione del solvente speciale deve essere elencata secondo la tabella sopra. Per i nuovi eccipienti che non sono stati utilizzati in preparazioni nazionali ed estere, deve essere effettuata la relativa dichiarazione